指南概述

• 鼓励参与临床试验
• 患者指南可在官网获取

指南更新

2025年第3版相对2025年第2版

• 讨论部分更新以反映算法变化

2025年第2版相对2025年第1版

• 局部不可切除和远处转移新增选项：贝组替凡

2025年第1版相对2024年第5版

胃肠道神经内分泌肿瘤（高分化1/2级）、肺和胸腺神经内分泌肿瘤

• 标题修订为一线治疗
• 评估栏相关内容修订，如生化评估、推荐检查方式、监测路径等
• 新增考虑肿瘤组织分子谱分析等内容

胰腺神经内分泌肿瘤（高分化1/2级）

• 新增脚注说明患者治疗依据、术前疫苗接种等
• 评估栏检查方式修订，新增多学科讨论建议
• 治疗和监测栏部分内容修订

高分化3级神经内分泌肿瘤

• 新增治疗选项，如使用镥177奥曲肽进行肽受体放射性核素治疗（PRRT）
• 局部区域治疗选项修订

肺外低分化神经内分泌癌等

• 脚注修订，强调考虑特定体细胞检测

肾上腺肿瘤

• 评估栏检查选项修订

嗜铬细胞瘤/副神经节瘤

• 评估栏新增考虑肿瘤组织分子谱分析
• 脚注修订，说明检测相关内容

病理原则相关

• 新增或修订部分内容，如激素染色、大细胞神经内分泌癌标准等

影像学原则

• 功能成像相关内容修订，如SSTR - PET示踪剂举例、FDG - PET/CT应用情况

生化检测原则

• 垂体肿瘤检测项目修订和新增部分检测项目

手术治疗原则

• 转移疾病手术处理、肝转移手术方式、脾切除患者疫苗接种等内容修订

全身抗肿瘤治疗原则

• 新增一线PRRT治疗选项
• 治疗方案分组和标题修订
• 新增或修订脚注说明药物使用情况
• 新增参考资料，更新部分参考资料内容

激素控制原则

• 类癌综合征新增内容，说明奥曲肽长效制剂起效时间及短效制剂应用

分期

• 肺和胸腺分期表更新

临床评估与治疗

临床评估

• 病理诊断原则（NE - A）
• 多期成像研究：动脉期和门静脉期静脉注射造影剂
• SSTR - PET/CT或SSTR - PET/MRI：可能时从头顶至大腿中部进行多期静脉造影；生长抑素类似物给药后扫描的最佳时机数据有限
• SSTR - PET示踪剂：如68Ga - DOTATATE、64Cu - DOTATATE和68Ga - DOTATOC

治疗

• 手术治疗
  • 不同部位肿瘤手术方式，如内镜切除、局部切除、胰十二指肠切除术、右半结肠切除术等
  • 淋巴结清扫要求
• 药物治疗
  • 全身抗肿瘤治疗（NE - H）
  • 激素控制治疗（NE - L）
  • 肽受体放射性核素治疗（PRRT）（NE - J）

监测

• 不同时间节点的检查项目，如CT、MRI、EGD等

特殊情况处理

多内分泌腺瘤病

• 1型（MEN1）
  • 甲状旁腺、胰腺神经内分泌肿瘤、垂体肿瘤、肺/胸腺神经内分泌肿瘤相关评估和处理
• 2型（MEN2）
  • 甲状腺髓样癌、甲状旁腺、嗜铬细胞瘤相关评估和处理

其他特殊情况

• 阑尾神经内分泌肿瘤混合组织学处理（参考结肠癌指南）
• 特定大小肿瘤伴不良预后特征的处理

治疗

嗜铬细胞瘤/副神经节瘤（PCC/PGL）药物治疗

• 避免使用可诱发激素介导危象的药物
• 高血压危象：可加用硝普钠、酚妥拉明或尼卡地平
• 心律失常：可用艾司洛尔或利多卡因
• 术后低血糖和低血压：用静脉输液扩容，必要时加葡萄糖
• 术前α - 1 选择性受体阻滞剂（特拉唑嗪、多沙唑嗪、哌唑嗪）或非选择性受体阻滞剂（酚苄明）治疗 7 - 14 天
• 术中可使用非选择性α阻滞剂酚妥拉明（静脉注射）
• α 阻滞治疗所有激素分泌性 PCC 和 PGL 必要，若有额外治疗计划，可能需调整药物
• α 阻滞后若需额外血压支持，可加用二氢吡啶类钙通道阻滞剂，不耐受α阻滞时可单药使用
• 甲酪氨酸可联合α阻滞稳定血压
• 心动过速时可在α阻滞基础上加用β阻滞，可用β1 选择性阻滞剂或非选择性β阻滞剂，不推荐β/α 联合阻滞剂

多发性内分泌肿瘤 1 型（MEN1）各部位治疗

甲状旁腺

• 血清钙、甲状旁腺激素（PTH）、25 - OH 维生素 D 或无机磷酸盐、24 小时尿钙和肌酐检测
• 影像学检查（颈部超声、甲状旁腺显像、SPECT 扫描或四维计算机断层扫描 [4D - CT]）
• 治疗：次全甲状旁腺切除术 ± 甲状旁腺冷冻保存 ± 胸腺切除术；全甲状旁腺切除术伴自体移植 ± 胸腺切除术 ± 甲状旁腺冷冻保存

胰腺神经内分泌肿瘤（PanNET）

• 生化评估
• 多期腹部 ± 盆腔 CT 或 MRI
• SSTR - PET/CT 或 SSTR - PET/MRI
• 一般手术治疗与散发性肿瘤相似，参考相关指南，但胰十二指肠 NET 多灶性是例外，多灶性手术决策复杂
• 手术切除情况：症状性功能性肿瘤药物治疗无效、肿瘤 > 2 cm、肿瘤 6 - 12 个月生长较快
• 胰腺手术前推荐内镜超声评估和定位肿瘤
• MEN1 相关转移性 PanNET 生长慢，非功能性惰性肿瘤可观察

垂体

• 生化评估
• 推荐转诊内分泌科进一步检查，垂体或蝶鞍 MRI 增强扫描

肺/胸腺神经内分泌肿瘤

• 胸部 CT 增强扫描和多期腹部/盆腔 CT 或 MRI
• 生化评估
• 参考肺（NET - 6）或胸腺（NET - 7）NETs 相应检查和治疗

监测

MEN1 监测

• 8 - 15 岁起筛查所有肿瘤类型
• PanNET：随访之前升高的血清激素，每 1 - 3 年考虑腹部/盆腔 CT 或 MRI 增强扫描，考虑定期内镜超声检查
• 垂体：每 3 - 5 年垂体或蝶鞍 MRI 增强扫描，每 3 - 5 年或根据症状检测催乳素、胰岛素样生长因子 1（IGF - 1）和其他之前异常的垂体激素

病理诊断原则

神经内分泌肿瘤

必需信息

• 诊断和鉴别：广谱角蛋白标记物，3 种免疫组化（IHC）标记物中的 2 种（突触素、嗜铬粒蛋白 A 和 INSM1）；混合性神经内分泌肿瘤各成分按 AJCC 肿瘤命名和分化标准诊断分级
• 分级：Ki - 67 增殖指数（首选）和/或有丝分裂率
• 起源部位：临床（包括放射学/内镜）信息确定原发或转移及原发可能部位
• 切除标本：肿瘤病灶、大小和范围（TNM 分期）、有无淋巴血管侵犯、有无神经周围侵犯、切缘状态、淋巴结状态
• 胃神经内分泌肿瘤（gNETs）背景黏膜病理：继发性（1 型、2 型、其他）、原发性（3 型）
• 有无其他病理成分

可选信息

• IHC 染色：部位特异性标记物；高分级神经内分泌肿瘤疑难病例用特定标记物区分；怀疑 Merkel 细胞癌用特定染色；高级别胰腺肿瘤用额外染色排除腺泡细胞癌
• 形态或染色特征异常时可额外检查

功能状态

• 功能性和非功能性 NETs 相同解剖部位病理诊断相同，功能状态基于临床症状不改变病理诊断

分类和分级

• 建议采用最新 WHO 胃肠胰（GEP）NETs 分类系统
• Ki - 67 指数评估遵循美国病理学家协会指南，报告具体值
• 有丝分裂率基于高有丝分裂密度区域计数，每 2 mm² 报告
• 有丝分裂率和 Ki - 67 指数不一致时用高分级分类
• 病理学家报告分级参数
• 诊断后报告具体分类和分级方案及原始数据

特殊考虑

• 避免使用“具有神经内分泌特征的癌”术语，明确 WHO 推荐的肿瘤分类
• 组织学模糊或解释困难时报告说明临床关联重要性，推荐分子检测

不同部位 WHO 分类和分级标准

• 胃肠道和肝胆胰器官：具体展示不同类型神经内分泌肿瘤的分级标准
• 肺：不同类型肺神经内分泌肿瘤的诊断标准
• 胸腺：不同级别胸腺神经内分泌肿瘤的分类标准

肾上腺皮质癌（ACC）

必需信息

• 肿瘤侧别、肾上腺重量、大小、侵犯程度、组织学亚型、有丝分裂肿瘤分级、Ki - 67 增殖指数、有无淋巴和/或血管侵犯、切缘状态、区域淋巴结状态、有无远处转移、病理分期

可选信息

• IHC 和特殊染色：SF1、Melan - A 等标记物，PHH3、网状纤维特殊染色，p53 和β - 连环蛋白

特殊考虑

• 病理诊断基于形态和/或 IHC 分化证据及多参数评分系统恶性证据，符合评分系统标准支持诊断

嗜铬细胞瘤/副神经节瘤（PCC/PGL）

必需信息

• 肿瘤灶性、解剖部位、大小、侵犯程度、切缘状态、区域淋巴结状态、有无远处转移、肿瘤增殖率、2/3 IHC 标记物阳性、广谱角蛋白标记物阴性、支持细胞 S100 和 SOX10 染色、风险分层形态学参数

可选信息

• IHC 染色：酪氨酸羟化酶等，SDHB 缺失指导基因检测，FH 缺失和 2SC 过表达指导筛查

特殊考虑

• 所有 PCC 和 PGL 视为潜在恶性，有终生转移风险，病理诊断不使用“良性”和“恶性”
• 多种系统预测转移风险，无常规使用系统推荐

影像学原则

解剖影像学

• 横断面成像应包括疾病原发部位，CT 或 MRI 均可
• 肝脏是 NET 常见转移部位，多期（双期）增强 CT 重要，SSTR - PET/CT 结合双期 CT 或 MRI 诊断
• 无已知肿瘤或特定临床问题，影像学应包括胸部 CT ± 对比剂，分化良好 NET 一般不要求脑部成像
• 转移性分化良好 NET 根据侵袭性每 12 周 - 12 个月进行解剖成像
• 考虑用 MRI 减少辐射风险

功能影像学

• SSTR 成像评估受体状态和远处疾病，SSTR - PET/CT 或 SSTR - PET/MRI 或奥曲肽 SPECT/CT（SSTR - PET 不可用时），特定 SSTR - PET 示踪剂，SSTR 阳性判断标准
• SSTR - PET/CT 结合增强 CT 或 MRI 检查，奥曲肽 SPECT/CT 敏感性低
• 特定情况下考虑 FDG - PET，结合双期肝脏 CT 或 MRI 检查，FDG - PET 和 SSTR - PET 联合评分更有预后价值

监测

• 潜在根治性手术后，多数患者至少监测 10 年，部分根据风险因素延长，10 年后最佳监测方案数据有限

经胸超声心动图评估类癌（NET 相关）心脏病

• 经胸超声心动图（TTE）评估心脏瓣膜形态、右心大小和功能，有瓣膜病时注射盐水确定心房分流
• 瓣膜置换术后按机构惯例随访超声心动图，瓣膜异常时考虑血栓或复发性心脏病
• 不同情况患者重复 TTE 建议

生化检测原则

激素检测

• 有症状患者激素检测需依症状开展
• 无症状者通常无需筛查激素
• 抑酸药等可致胃泌素和嗜铬粒蛋白A假阳性，检测需空腹且停 PPI 超 1 周
• 疑似 MEN2 者术前评估 PCC/PGL

各综合征检测

• PCC/PGL：检测血浆游离或 24 小时尿分馏间甲肾上腺素等，颈 PGL 可测血清等特定指标
• 垂体瘤：检测血清 IGF - 1 等多项激素指标和做过夜地塞米松抑制试验等
• 皮质醇增多症：用 1mg 过夜地塞米松抑制试验等筛查，确诊后测血浆 ACTH 定类型
• 原发性醛固酮增多症：筛查和确证检测
• 疑似或确诊肾上腺皮质癌：筛查皮质醇增多症和原发性醛固酮增多症，测肾上腺雄激素等
• 类癌综合征
  • 胃肠道类癌：检测 24 小时尿或血浆 5 - HIAA，检测期避免特定食物
  • 肺和胸腺类癌：同胃肠道类癌检测外，还需检测皮质醇增多症
• 胰岛素瘤：检测空腹血糖、低血糖时多项血清指标
• VIP 瘤：检测血清 VIP
• 胰高血糖素瘤：检测血清胰高血糖素
• 胃泌素瘤：检测血清胃泌素
• 生长抑素瘤：检测血清生长抑素

手术治疗原则

各类手术考量

• 可切除非转移胰腺神经内分泌肿瘤：多数行标准肿瘤手术，胰岛素瘤等情况有特殊考虑
• 肺癌手术：推荐切除局部和可切除局部区域病变
• 较大或恶性外观肿瘤：切除需达阴性切缘并清扫区域淋巴结
• 胃肠道神经内分泌肿瘤：切除需充分清扫区域淋巴结
• 局部复发、远处转移或肿瘤退缩：可选患者考虑手术
• 转移疾病：原发肿瘤有症状或为防并发症考虑切除

特殊情况手术

• 细胞减灭术：对功能性肿瘤患者或可缓解症状、延长无进展生存期
• 胆囊切除术：长期用生长抑素类似物患者行手术时推荐
• 肝脏手术：胰十二指肠切除后行肝脏定向治疗有相关并发症风险
• 冠心病患者：可能先换心脏瓣膜再行肝切除
• 类癌综合征患者：麻醉诱导前用奥曲肽防类癌危象
• 脾切除患者：需接种特定疫苗
• MEN1 相关手术：遵循特定原则
• MEN2 相关 PCC：部分患者可选择次全肾上腺切除术

遗传癌症风险评估与遗传咨询原则

基因检测流程

• 检测前咨询
  • 评估患者知识、需求和目标
  • 详细家族和个人病史，必要时体格检查
  • 生成诊断并教育患者遗传相关内容
  • 讨论检测结果及临床意义、费用和隐私法规
• 确定检测策略
  • 多基因检测改变临床方法，多基因面板检测或更优
  • 选实验室和检测面板需考虑检测指征和实验室专长
  • 基因检测解读复杂主观，体细胞突变检测可能不适用于遗传综合征评估
  • 考虑对无患病家属检测并说明局限性
• 检测后咨询
  • 讨论结果及对患者和家属影响
  • 依结果类型和家族情况管理患者
  • 阳性结果：讨论医疗管理、通知家属、提供资源和生育建议
  • 阴性结果：讨论病因，特定情况按相关监测建议处理

推荐检测标准

• 符合 ACC 等情况推荐评估及检测
• 胃泌素瘤等情况可考虑评估及检测

肿瘤综合征关联

• 多个综合征介绍：包括内分泌肿瘤表现、其他表现和监测建议

PCC/PGL 特定筛查

• 不同综合征筛查：不同起始年龄，监测项目含血压、激素水平和影像学检查
• 手术建议：术前筛查肿瘤，部分患者考虑保留皮质肾上腺切除术

全身抗肿瘤治疗原则

整体考量

• 并非所有患者都适合全身治疗，需多学科讨论治疗选择
• 目前缺乏区域与全身治疗顺序相关数据
• 无全身治疗用于神经内分泌肿瘤辅助治疗证据
• 剂量和方案依情况调整
• 胃肠肿瘤激素症状和类癌综合征有相应管理建议

胃肠道神经内分泌肿瘤治疗

• 优选方案：卡博替尼等
• 其他推荐方案：无
• 特定情况可用方案：大剂量生长抑素类似物、放疗 ± 化疗、细胞毒性化疗等

全身抗肿瘤治疗原则

肺和胸腺远处转移性神经内分泌肿瘤

• 并非所有患者都适合全身治疗，需多学科讨论确定方案，如观察、局部区域治疗、减瘤手术或全身治疗
• 目前无区域与全身治疗顺序及后续全身治疗顺序的相关数据
• 辅助治疗中全身治疗无明确作用
• 剂量和疗程依情况调整
• 治疗方案
  • 首选方案：卡博替尼（曾用依维莫司治疗为1类推荐）；依维莫司（非功能性肺NET为1类推荐）；奥曲肽长效制剂或兰瑞肽（生长抑素受体阳性和/或有激素症状）
  • 其他推荐方案：无
  • 特定情况下有用方案：卡铂 + 依托泊苷；顺铂 + 依托泊苷；镥Lu 177 奥曲肽放射性核素治疗（生长抑素受体阳性且奥曲肽长效制剂或兰瑞肽治疗进展）；替莫唑胺 ± 卡培他滨；标准生长抑素类似物剂量治疗进展，超说明书剂量奥曲肽长效制剂或兰瑞肽（生长抑素受体阳性和/或有激素症状，2B类推荐）

局部晚期和/或远处转移性胰腺神经内分泌肿瘤（高分化1/2级）

• 并非所有局部晚期和/或远处转移患者都适合全身治疗，需多学科讨论确定最佳方案，如观察、局部区域治疗、减瘤手术或全身治疗
• 目前无区域与全身治疗顺序及后续全身治疗顺序的相关数据
• 辅助治疗中全身治疗对胰腺神经内分泌肿瘤无作用
• 剂量和疗程依情况调整
• 治疗方案
  • 首选方案：卡博替尼（曾用依维莫司、镥Lu 177 奥曲肽或舒尼替尼治疗为1类推荐）；依维莫司（进展期疾病为1类推荐）；舒尼替尼（进展期疾病为1类推荐）；奥曲肽长效制剂或兰瑞肽（生长抑素受体阳性）；一线镥Lu 177 奥曲肽放射性核素治疗（生长抑素受体阳性、Ki - 67 ≥10%且有临床显著肿瘤负荷）；镥Lu 177 奥曲肽放射性核素治疗（生长抑素受体阳性且奥曲肽长效制剂或兰瑞肽治疗进展）；替莫唑胺 + 卡培他滨（症状或减瘤需肿瘤反应时首选）
  • 其他推荐方案：细胞毒性化疗方案（如FOLFOX、CAPEOX）；标准生长抑素类似物剂量治疗进展，超说明书剂量奥曲肽长效制剂或兰瑞肽（生长抑素受体阳性）；奥曲肽长效制剂或兰瑞肽（生长抑素受体阴性）；种系VHL改变进展期胰腺神经内分泌肿瘤患者考虑使用贝组替凡；局部晚期不可切除疾病（小肠系膜除外）考虑放疗 ± 同步氟嘧啶类化疗
  • 特定情况下有用方案：无

高分化3级神经内分泌肿瘤

生物学特征

• 有利生物学特征：相对低Ki - 67（<55%）、生长缓慢、生长抑素受体PET成像阳性
• 不利生物学特征：相对高Ki - 67（≥55%）、生长较快、生长抑素受体PET成像阴性

治疗方案

局部晚期/转移性疾病（不可切除且有临床显著肿瘤负荷或疾病进展证据）

• 首选临床试验
• 卡博替尼
• 化疗（替莫唑胺 ± 卡培他滨、FOLFOX、CAPEOX、顺铂/依托泊苷或卡铂/依托泊苷）
• 依维莫司
• 奥曲肽长效制剂或兰瑞肽（生长抑素受体阳性和/或有激素症状，标准生长抑素类似物剂量治疗进展，超说明书剂量奥曲肽长效制剂或兰瑞肽，2B类推荐）
• 帕博利珠单抗（错配修复缺陷、微卫星高度不稳定或肿瘤突变负荷高[≥10突变/Mb]）
• 镥Lu 177 奥曲肽放射性核素治疗（生长抑素受体阳性）
• 舒尼替尼（仅适用于胰腺）
• 局部晚期不可切除疾病考虑放疗 ± 同步氟嘧啶类化疗

局部疾病（可切除）

• 首选临床试验
• 新辅助化疗（如Ki - 67 ≥55%）：顺铂/依托泊苷或卡铂/依托泊苷；奥沙利铂为基础的治疗（FOLFOX、CAPEOX）；替莫唑胺 ± 卡培他滨

局部晚期/转移性疾病（不利生物学特征）

• 首选临床试验
• 顺铂/依托泊苷或卡铂/依托泊苷
• 伊立替康为基础的治疗（如FOLFIRI、顺铂 + 伊立替康或FOLFIRINOX）
• 奥沙利铂为基础的治疗（FOLFOX或CAPEOX）
• 帕博利珠单抗（错配修复缺陷、微卫星高度不稳定或肿瘤突变负荷高[≥10突变/Mb]）
• 替莫唑胺 ± 卡培他滨
• 纳武利尤单抗 + 伊匹木单抗（2B类推荐）
• 局部晚期不可切除疾病考虑放疗 ± 同步氟嘧啶类化疗

肺外低分化神经内分泌癌/大细胞或小细胞癌/混合性神经内分泌 - 非神经内分泌肿瘤

可切除疾病

• 卡铂 + 依托泊苷
• 顺铂 + 依托泊苷

局部不可切除疾病

放化疗（同步/序贯）

• 卡铂 + 依托泊苷
• 顺铂 + 依托泊苷
• 卡培他滨（依托泊苷 + 铂类不可行时）

局部不可切除/转移性疾病

化疗

• 卡铂 + 依托泊苷
• 顺铂 + 依托泊苷
• 卡铂 + 伊立替康
• 顺铂 + 伊立替康
• FOLFIRI
• FOLFIRINOX
• FOLFOX
• 替莫唑胺 ± 卡培他滨

免疫治疗

• 帕博利珠单抗（错配修复缺陷、微卫星高度不稳定或肿瘤突变负荷高[≥10突变/Mb]）
• 纳武利尤单抗 + 伊匹木单抗（仅适用于进展期转移性疾病，2B类推荐）

靶向治疗

• 达拉非尼 + 曲美替尼（BRAF V600E突变阳性）
• 恩曲替尼（NTRK基因融合阳性）
• 拉罗替尼（NTRK基因融合阳性）
• 瑞波替尼（NTRK基因融合阳性）
• 塞尔帕替尼（RET基因融合阳性）

局部不可切除/转移性肾上腺皮质癌

• 首选方案：卡铂 + 依托泊苷 ± 多柔比星 ± 米托坦；顺铂 + 依托泊苷 ± 多柔比星 ± 米托坦
• 其他推荐方案：卡博替尼；米托坦单药治疗；帕博利珠单抗 ± 米托坦；纳武利尤单抗 + 伊匹木单抗；奥西洛司他（症状控制）
• 特定情况下有用方案：无

嗜铬细胞瘤/副神经节瘤

局部不可切除

• 临床试验
• 贝组替凡
• 卡博替尼
• 高比活度碘苄胍I - 131或其他131I - MIBG（需之前MIBG扫描阳性）
• 塞尔帕替尼
• 舒尼替尼
• 全身化疗（CVD[环磷酰胺、长春新碱和达卡巴嗪]或替莫唑胺）
• 镥Lu 177 奥曲肽放射性核素治疗（生长抑素受体阳性）
• 生长抑素类似物（奥曲肽长效制剂或兰瑞肽，生长抑素受体阳性）

远处转移

• 临床试验
• 贝组替凡
• 卡博替尼
• 高比活度碘苄胍I - 131或其他131I - MIBG（需之前MIBG扫描阳性）
• 塞尔帕替尼
• 舒尼替尼
• 全身化疗（CVD或替莫唑胺）
• 镥Lu 177 奥曲肽放射性核素治疗（生长抑素受体阳性）
• 生长抑素类似物（奥曲肽长效制剂或兰瑞肽，生长抑素受体阳性）

放射治疗原则

一般原则

• 外照射放疗是局部区域或转移性神经内分泌或肾上腺肿瘤部分患者的有用治疗方式
• 外照射放疗决策应多学科制定，考虑患者因素、疾病部位/分期和其他治疗选择
• 外照射放疗可用于任何组织学亚型的神经内分泌肿瘤
• 其他原发性癌症类型的特定部位原则通常适用
• 较高外照射放疗剂量与较高疾病控制率相关，但可能增加不良事件风险
• 可能需要调强放疗/容积调强弧形治疗技术结合图像引导放疗以保持放疗精度并降低毒性风险
• 实施立体定向体部放疗/立体定向消融放疗时，强烈推荐图像引导放疗技术和运动管理以保持放疗精度并降低毒性风险
• 多数患者外照射放疗后达到部分缓解或疾病稳定，完全缓解较少见

局部疾病

• 外照射放疗可作为局部晚期/不可切除、潜在可切除但有不可接受的发病率或因合并症无法手术的局部神经内分泌肿瘤部分患者的治疗选择
• 可考虑外照射放疗的特定部位包括肺、胸腺和胃肠道中切除可能导致显著发病率的部位
• 外照射放疗一般不适用于小肠、阑尾或结肠（包括肠系膜疾病）的局部神经内分泌肿瘤管理，但在特定情况下可考虑局部外照射放疗
• 可根据组织学亚型考虑使用同步放疗增敏化疗

转移性疾病

• 外照射放疗可用于以下情况：有症状转移灶的姑息治疗；有限（<5个）肝转移患者的肝脏定向外照射放疗；寡转移疾病的立体定向体部放疗/立体定向消融放疗和低分割放疗；功能性神经内分泌肿瘤的治疗以改善激素症状
• 最常使用低分割方案

镥Lu 177 奥曲肽肽受体放射性核素治疗原则

关键 eligibility

• 高分化神经内分泌肿瘤
• 生长抑素受体PET/CT或生长抑素受体PET/MR检测到神经内分泌肿瘤生长抑素受体表达
• 骨髓、肾和肝功能充足

准备合格患者

• 每次镥Lu 177 奥曲肽治疗前4周不使用长效生长抑素类似物，按需使用短效奥曲肽控制类癌综合征症状，治疗前至少24小时停用
• 告知患者辐射暴露、骨髓抑制、继发性骨髓增生异常综合征和白血病、肾毒性、肝毒性、神经内分泌激素危机或类癌危机、胚胎 - 胎儿毒性、不孕、恶心/呕吐等风险
• 讨论治疗期间和治疗后的辐射安全预防措施
• 核实育龄患者的妊娠状态
• 建议末次镥Lu 177 奥曲肽治疗后女性患者使用有效避孕措施7个月，男性患者使用4个月

剂量和给药

• 镥Lu 177 奥曲肽通过外周静脉给药，每8周一次，每次200 mCi，共4次治疗（除非因不良反应需调整剂量）
• 氨基酸溶液：静脉输注氨基酸是镥Lu 177 奥曲肽治疗肾保护的关键部分；氨基酸在镥Lu 177 奥曲肽前30分钟、同时和后3小时给药；商业氨基酸制剂比复合氨基酸制剂更易引起呕吐；复合氨基酸选择：精氨酸2.5%/赖氨酸2.5%在1000 mL NaCl中以250 mL/h输注4小时；商业氨基酸制剂混合在无菌水中，总量约2000 mL，输注速率可根据耐受情况增加
• 氨基酸和镥Lu 177 奥曲肽输注前和期间应有止吐药；使用非选择性氨基酸溶液时建议积极止吐预防；使用选择性（精氨酸/赖氨酸）氨基酸溶液时常规预防性止吐药可能不必要，但应按需提供

治疗后指示

• 根据机构辐射安全指南提供治疗后辐射风险降低策略的详细说明
• 监测全血细胞计数、血清化学（包括肾和肝功能）
• 每次镥Lu 177 奥曲肽治疗后4 - 24小时可使用生长抑素类似物

生长抑素类似物与镥Lu 177 奥曲肽的时间关系

• 多数接受肽受体放射性核素治疗的患者一线生长抑素类似物治疗进展
• 一般来说，激素功能性肿瘤患者应在镥Lu 177 奥曲肽治疗时继续使用奥曲肽长效制剂或兰瑞肽；非功能性肿瘤患者在镥Lu 177 奥曲肽治疗期间和治疗后继续使用生长抑素类似物治疗是否有益尚不清楚
• 每次镥Lu 177 奥曲肽治疗前4周不使用长效生长抑素类似物，治疗前至少24小时停用短效生长抑素类似物；治疗后4 - 24小时可恢复使用

神经内分泌肿瘤转移灶肝脏定向治疗原则

治疗类别

• 手术切除（可能包括术中病灶热消融）
• 肝动脉栓塞，包括单纯经动脉栓塞、经动脉化疗栓塞和经动脉放射栓塞
• 经皮热消融
• 放疗（立体定向体部放疗/立体定向消融放疗）

肝动脉栓塞适应症

• 适用于肝主导、不可切除转移的高分化神经内分泌肿瘤，有症状、进展或有大块肝脏疾病
• 回顾性研究中客观放射学缓解率差异大，平均约60%，约85%激素综合征患者症状缓解
• 相对禁忌症包括显著基线肝功能障碍和肝脏肿瘤负荷 >70%；先前Whipple手术或胆道操作增加肝脓肿风险

栓塞方式

单纯经动脉栓塞和经动脉化疗栓塞

• 无比较单纯经动脉栓塞和传统经动脉化疗栓塞的完整随机研究，两者均可接受
• 药物洗脱栓塞剂在神经内分泌肿瘤患者中与肝胆毒性增加相关，不推荐
• 双侧疾病患者一般至少分两次进行栓塞，间隔约1个月；肝脏肿瘤负荷高的患者可能需三或四次栓塞
• 有激素综合征的患者栓塞前应使用短效奥曲肽
• 通常需过夜观察以监测和治疗栓塞后综合征症状

经动脉放射栓塞

• 适用于叶或段（小于叶）疾病分布、先前Whipple手术或胆道操作患者
• 比单纯经动脉栓塞/经动脉化疗栓塞耐受性好，但长期存活者可能发生晚期放射栓塞诱导的慢性肝毒性
• 目前无经动脉放射栓塞和肽受体放射性核素治疗顺序安全性的证据

神经内分泌肿瘤肝转移的肝脏导向治疗原则

消融治疗

• 经皮热消融
  • 适用于寡转移性肝病
  • 常用微波能量，射频和冷冻消融也可接受
  • 一般适用于最多四个、每个直径小于3cm的病灶
  • 可行性考虑因素包括安全的经皮影像引导入路、病灶与血管、胆管或相邻非靶结构的接近程度

激素控制原则

类癌综合征

• 发生部位：主要源于远端小肠和近端结肠（中肠）的转移性高分化神经内分泌肿瘤患者，也可继发于肺神经内分泌肿瘤，极少源于胰腺神经内分泌肿瘤
• 症状：潮红、腹泻、喘息（罕见）和类癌心脏病（血清素水平高度升高的患者）
• 难治性潮红或腹泻：长效生长抑素类似物（奥曲肽长效注射剂或兰瑞肽）按批准剂量使用时症状控制不佳
• 腹泻的多因素性：生长抑素类似物的直接副作用、胰腺外分泌功能不全、胆汁吸收不良、短肠综合征等
• 类癌危象：由血管活性物质大量释放引起，常由肿瘤操作或麻醉触发，表现为低血压、腹泻和血压波动
• 管理建议
  • 有类癌综合征的患者，侵入性操作应在有经验麻醉师的中心进行
  • 手术过程中如有血流动力学不稳定，应备好奥曲肽
  • 可使用血管加压药治疗严重和/或持续的低血压
  • 术前预防性使用奥曲肽存在争议

类癌综合征症状管理

类癌综合征 - 腹泻和潮红

• 长效生长抑素类似物：对控制潮红和腹泻高度有效
• 曲洛司他：用于难治性腹泻，需与长效生长抑素类似物联用
• 增加给药频率或剂量升级：用于症状复发的患者
• 短效奥曲肽：皮下注射，用于潮红和/或腹泻控制不佳的患者
• 血清素拮抗剂：改善难治性腹泻
• 细胞减灭治疗：减轻激素症状
• 非特异性止泻药：管理难治性腹泻

非类癌综合征 - 腹泻

• 生长抑素类似物相关腹泻：试用胰酶治疗胰腺外分泌功能不全
• 回盲部切除或胆囊切除术后腹泻：试用胆汁酸结合药物
• 疑似短肠综合征：转诊至胃肠病专家
• 非特异性止泻药：管理难治性腹泻

类癌心脏病

• 由有经验的心脏病专家监测
• 有症状的患者考虑瓣膜置换

胰腺神经内分泌肿瘤

非细胞毒性治疗

• 短效奥曲肽：用于快速缓解症状或突破性症状

激素管理

• 胃泌素：高剂量质子泵抑制剂，可考虑奥曲肽长效注射剂或兰瑞肽
• 胰岛素：饮食和/或二氮嗪或依维莫司稳定血糖水平，肿瘤表达生长抑素受体时可考虑奥曲肽长效注射剂或兰瑞肽
• 血管活性肠肽：奥曲肽长效注射剂或兰瑞肽一线治疗，纠正电解质失衡和脱水，皮质类固醇用于生长抑素受体难治性疾病
• 胰高血糖素：奥曲肽长效注射剂或兰瑞肽一线治疗，治疗高血糖和糖尿病

AJCC TNM分期系统

空肠和回肠高分化神经内分泌肿瘤（NET G1, G2, and G3）（2023年第9版）

• T分期：根据原发肿瘤大小和侵犯程度
• N分期：根据区域淋巴结受累情况
• M分期：根据远处转移情况
• 预后分期分组：I - IV期

十二指肠和Vater壶腹高分化神经内分泌肿瘤（NET G1, G2, and G3）（2023年第9版）

• T分期：根据原发肿瘤大小和侵犯程度
• N分期：根据区域淋巴结受累情况
• M分期：根据远处转移情况
• 预后分期分组：I - IV期

阑尾高分化神经内分泌肿瘤（NET G1, G2, and G3）（2023年第9版）

• T分期：根据原发肿瘤大小和侵犯程度
• N分期：根据区域淋巴结受累情况
• M分期：根据远处转移情况
• 预后分期分组：I - IV期

结肠和直肠高分化神经内分泌肿瘤（NET G1, G2, and G3）（2023年第9版）

• T分期：根据原发肿瘤大小和侵犯程度
• N分期：根据区域淋巴结受累情况
• M分期：根据远处转移情况
• 预后分期分组：I - IV期

胃高分化神经内分泌肿瘤（NET G1, G2, and G3）（2023年第9版）

• T分期：根据原发肿瘤大小和侵犯程度
• N分期：根据区域淋巴结受累情况
• M分期：根据远处转移情况
• 预后分期分组：I - IV期

肺（2024年第9版）

• T分期：根据原发肿瘤大小、侵犯范围和特征
• N分期：根据区域淋巴结受累情况
• M分期：根据远处转移情况
• 预后分期分组：隐匿性癌、0 - IV期

胸腺（2024年第9版）

• T分期：根据原发肿瘤大小和侵犯程度
• N分期：根据区域淋巴结受累情况
• M分期：根据远处转移情况
• 预后阶段分组：未提及

概述与指南更新

概述

• 起源与分布
  • 源于弥散内分泌系统细胞
  • 常见于胃肠道、肺和支气管、胸腺、胰腺等
  • 其他部位包括甲状腺、肾上腺、垂体等
• 发病率与趋势
  • 美国2000 - 2021年发病率为6.9/10万
  • 1975 - 2021年NENs年龄调整发病率增加5.2倍
  • 40年（1975 - 2015）美国GEP - NETs发病率增加6.4倍
• 病因与风险因素
  • 多数为散发性，风险因素不明
  • 与遗传综合征相关，如MEN1、MEN2、MEN4、SDHx突变等
  • 与其他疾病有关，如VHL病、结节性硬化症、神经纤维瘤病等
• 症状表现
  • 功能性肿瘤有激素分泌过多症状
  • 不同部位肿瘤症状不同，如GI NETs有间歇性潮红和腹泻等
• 诊疗协作
  • 多学科专家协作，包括病理、内分泌、影像、肿瘤等专家
• 特殊肿瘤情况
  • PCCs多起源于肾上腺髓质，异位者称PGLs
  • PCCs和PGLs发病率、恶性率情况
  • 肾上腺皮质癌（ACCs）发病率、年龄分布、性别差异及相关综合征

指南更新方法

• 文献检索标准
  • 检索PubMed数据库，使用特定搜索词
  • 筛选人类、英文研究，限定文章类型
• 推荐依据
  • 缺乏高级别证据时，基于低级别证据和专家意见

敏感/包容性语言使用

• 目标与原则
  • 推进公平、包容和代表性目标
  • 使用以人为本、无歧视性语言
  • 采用非性别化语言，关注器官特异性推荐
• 特殊情况处理
  • 引用非包容性术语来源时保留原用词
  • 鼓励未来研究收集更具体数据和使用更准确语言

组织学分类和分期

组织学分类

• NENs分类
  • 分为NETs和NECs
  • 2019 WHO分类更新，协调GI和胰腺NENs分类
• NETs分级
  • 按增殖率分为低级别（G1）、中级别（G2）、高级别（G3）
  • 不同级别肿瘤的有丝分裂计数和Ki - 67指数标准
  • Ki - 67指数分析要求及分级确定原则
• NECs特点
  • 分化差，自动归为高级别（G3）
  • 常见亚型有大细胞NEC、小细胞NEC、混合组织学（MiNENs）
• 特殊部位NETs分类
  • 肺和胸腺NETs分类与GEP - NETs不同，不包括Ki - 67指数，考虑坏死情况
• Ki - 67阈值争议
  • 高级别肿瘤更高Ki - 67阈值可能更合适
  • 低级别肿瘤当前阈值可能过低

分期

• 分期系统
  • 采用AJCC TNM分期系统
  • 不同版本更新情况
• 不同部位NETs分期
  • 胃肠道和胰腺各部位NETs有单独分期系统
  • 肺和支气管NETs分期与常见肺癌相同
  • 肺外NECs按非神经内分泌癌对应器官特异性标准分期
• 分期与预后关系
  • 多数据库分析证实肿瘤分期与预后相关
  • 不同部位NETs分期与生存率关系

病理报告

• 报告内容
  • 包括组织学分类、分期、切缘状态、血管或神经周围侵犯情况
  • 功能性状态通常不纳入报告
  • 非功能性NENs定义

其他潜在预后标志物

• 现有标志物情况
  • 嗜铬粒蛋白A：升高与预后差相关，但常规监测使用减少
  • NETest：血液生物标志物检测，可辅助诊断和预测复发
  • PRRT预测商（PPQ）检测：预测对PRRT反应，研究中
  • 分子标志物：mTOR过表达、CDKN1B突变等与预后相关
  • 循环肿瘤细胞（CTCs）：与无进展生存期和总生存期相关
• 标志物结论
  • 目前无单一标志物可满足诊断、预后、预测需求
  • 高级别NENs肿瘤突变分析渐常规化

遗传性内分泌肿瘤综合征与散发性神经内分泌肿瘤临床指南

遗传性内分泌肿瘤综合征的遗传风险评估和遗传咨询

• 遗传风险评估和基因检测建议人群
  • 肾上腺皮质癌（ACC）患者
  • 嗜铬细胞瘤/副神经节瘤（PCC/PGL）患者
  • 30岁前患甲状旁腺腺瘤或原发性甲状旁腺功能亢进、多发性甲状旁腺腺瘤、多腺体增生（无明显继发性原因）或复发性原发性甲状旁腺功能亢进患者
  • 因存在甲状腺髓样癌（MTC）或其他MEN2相关特征而临床怀疑MEN2的患者
  • 肿瘤基因组检测发现突变，若在种系中也存在则具有临床意义的患者
  • 有癌症易感基因已知致病/可能致病变异的近亲患者
  • 符合以上标准但无法进行检测的一级亲属患者
  • 因满足以下至少2项，或1项和有以下至少1项家族史而临床怀疑MEN1的患者：原发性甲状旁腺功能亢进、十二指肠神经内分泌肿瘤（NET）/胰腺神经内分泌肿瘤（PanNET）、垂体腺瘤、前肠类癌（支气管、胸腺或胃）
• 可考虑遗传风险评估和基因检测的人群
  • 胃泌素瘤（十二指肠/胰腺或2型胃NET）患者
  • 多灶性PanNET患者
  • 任何年龄的十二指肠NET或PanNET患者
  • 患者和/或其家庭成员有其他肿瘤组合的患者

散发性神经内分泌肿瘤

胃肠道、肺和胸腺神经内分泌肿瘤

• 基本特征
  • 约三分之一神经内分泌（类癌）肿瘤起源于肺或胸腺，三分之二起源于胃肠道，胃肠道起源部位包括胃、小肠、阑尾和直肠
  • 患者预后因诊断阶段、组织学分类和肿瘤原发部位而异
  • 可分泌各种激素和血管活性肽，支气管和胸腺NET与促肾上腺皮质激素（ACTH）产生相关，可致库欣综合征；小肠或阑尾NET与类癌综合征相关，约50% - 66%类癌综合征患者发展为心脏瓣膜并发症
• 评估
  • 影像学检查
    • 常用CT和MRI，评估肝脏转移需用多期增强CT或MRI，胸部CT按需进行
    • 基于生长抑素受体（SSTR）成像常作为初始评估手段，2016年FDA批准68Ga - DOTATATE PET/CT，其对NET初始诊断的敏感性和特异性分别为91%和94%
    • 不同部位肿瘤有额外影像学检查建议
  • 生化评估
    • 对于有激素分泌过多临床症状的NET患者有帮助，评估血清素分泌常用24小时尿或血浆5 - 羟吲哚乙酸（5 - HIAA）
    • 无症状个体通常不常规进行激素筛查，但高转移性空肠/回肠/结肠NET无症状患者可考虑基线5 - HIAA检测
    • 嗜铬粒蛋白A有时用于无功能肿瘤的生化标记，但对其诊断价值有质疑，NETest分数不受质子泵抑制剂（PPI）使用影响，待正式验证研究

遗传学咨询和检测

• 肺或胸腺NET患者应考虑遗传性遗传综合征的遗传咨询和检测
• 怀疑高皮质醇血症（库欣综合征）或类癌综合征时，需进行相应生化检查，若怀疑高皮质醇血症，需评估并治疗ACTH产生的异位来源

胃肠道、肺和胸腺局部区域神经内分泌肿瘤的管理

治疗原则

• 治疗取决于肿瘤大小、原发部位和患者一般状况
• 切除是大多数局部NET的一线治疗方法
• 局部疾病且有激素分泌过多症状的患者，用奥曲肽长效缓释剂（LAR）或兰瑞肽控制症状至关重要

各部位肿瘤管理

• 十二指肠、小肠和结肠NET
  • 十二指肠非功能性局部病变，可选内镜切除、经十二指肠局部切除加区域淋巴结清扫或胰十二指肠切除术，> 1cm病变建议多学科治疗
  • 空肠、回肠或结肠肿瘤，推荐行肠段切除加区域淋巴结清扫
• 阑尾NET
  • ≤ 2cm且组织学分化良好的肿瘤，单纯阑尾切除可能足够
  • 1 - 2cm且有不良预后特征的肿瘤，一些机构考虑右半结肠切除术

  • 2cm、切除不完全或淋巴结/切缘阳性的肿瘤，需进行分期检查，无远处转移时可考虑右半结肠切除术

  • 含腺癌证据的肿瘤，按结肠癌NCCN指南管理
• 直肠NET
  • < 1cm偶然发现的病变，内镜下完整切除且切缘阴性可能足够，切缘不确定和低级别（G1）患者需在6 - 12个月复查内镜
  • ≤ 2cm或微小浸润（T1）的病变，推荐内镜或经肛门切除

  • 2cm、淋巴结阳性、侵犯肌层（T2 - T4）或有淋巴结转移的病变，需行低位前切除或腹会阴切除，部分病例可考虑新辅助或根治性放化疗

• 胃NET
  • 有四种类型：1型与慢性萎缩性胃炎或高胃pH相关；2型与保留胃窦的A型卓 - 艾综合征相关；3型为散发性单灶性；“其他”型
  • 1型和2型与高胃泌素血症相关，通常为多灶性
  • 1型NET病程惰性，转移率< 5%，1型> 2cm肿瘤需进行多期腹部CT或MRI检查；1cm以上局部区域高胃泌素血症/1型NET建议内镜切除
  • 2型肿瘤少见，胃肿瘤> 1cm建议内镜切除，同时需根据胃泌素瘤推荐进行治疗
  • 非转移性单灶性且胃泌素水平正常的3型NET通常更具侵袭性，根据肿瘤位置行部分或全胃切除加区域淋巴结清扫；早期、较小的3型肿瘤，无区域淋巴结肿大证据时可考虑内镜或楔形切除
  • “其他”型NET中，长期使用PPI的患者发病风险增加，转移倾向较低
• 肺和胸腺NET
  • 胸腺NET的5年生存率为62%，局部（I - II期）和局部区域（IIIA/B期）完全切除且切缘阴性的肿瘤，手术切除后一般无需辅助治疗
  • 肺或支气管起源的NET占30.6%，I、II和IIIA期肺癌患者推荐手术，手术禁忌时，I - II期患者可选择热消融或立体定向体部放射治疗（SBRT）

胃肠道、肺和胸腺切除的高分化1/2级神经内分泌肿瘤的监测

一般监测

• 包括完整病史和体格检查、影像学检查和生化标记物检查
• 肺或胸腺NET切除患者，建议进行胸部和腹部CT监测，胃肠道NET切除患者，建议进行多期腹部或加盆腔CT或MRI监测
• 大多数切除患者在切除后12周 - 12个月重新评估，1年后每12 - 24个月随访一次，持续10年，10年后按需监测
• 功能性肿瘤按需进行生化标记物随访，24小时尿或血浆5 - HIAA可作为部分病例的生化标记物
• SSTR成像或18F - 氟脱氧葡萄糖（FDG） - PET/CT扫描一般不常规用于根治性切除后的监测

特殊部位监测

• 非侵袭性十二指肠无功能性NET，术后第一年每3 - 12个月进行内镜监测，之后每年一次
• 非侵袭性十二指肠胃泌素瘤，建议常规内镜监测
• < 1cm且切缘阴性的直肠肿瘤，一般无需随访
• 1 - 2cm的直肠肿瘤，一线治疗后6和12个月进行直肠MRI或直肠内超声随访，之后按需进行
• < 1cm的阑尾肿瘤，无需监测
• 1 - 2cm的阑尾肿瘤，根据临床病理特征每2 - 5年进行可选的多期增强成像监测

• 2cm的阑尾肿瘤，切除后12周 - 12个月及之后每12 - 24个月进行腹部或加盆腔多期CT或MRI监测

• 高胃泌素血症/1型gNET患者，术后1年及之后每1 - 3年进行随访内镜检查
• 高胃泌素血症/2型gNET患者，内镜切除后1年及之后按需进行随访内镜检查

局部晚期和/或远处转移的胃肠道、肺和胸腺神经内分泌肿瘤的评估

影像学评估

• 怀疑远处转移疾病患者，基线和评估疾病进展时建议使用多期CT或MRI
• 评估局部晚期和/或转移性NET或怀疑类癌综合征时，建议进行多期腹部/盆腔CT或MRI增强扫描
• 未进行过SSTR成像时，建议进行以评估基线SSTR状态，疾病进展时需重复检查

其他评估

• 怀疑类癌综合征时，建议进行基线超声心动图检查，有类癌性心脏病（CHD）时需心内科会诊
• 可考虑24小时尿或血浆5 - HIAA检测，定期重复以监测疾病进展
• 怀疑库欣综合征时，需进行筛查
• 局部晚期无法切除/转移性肺/胸腺NET患者考虑进行抗癌治疗时，应考虑肿瘤/体细胞分子谱分析

局部晚期和/或远处转移的胃肠道高分化1/2级神经内分泌肿瘤的管理

可切除疾病的手术治疗

• 部分肝脏转移或其他部位疾病有限的患者可进行手术细胞减灭术
• 无法完全切除转移灶时，可考虑切除原发肿瘤和区域淋巴结，也可使用奥曲肽LAR或兰瑞肽
• 肿瘤负荷低的患者可选择观察，肿瘤负荷高的患者可使用替代一线治疗
• 特定情况下可先进行一线全身治疗或局部区域治疗
• 切除无症状小肠原发肿瘤可能无生存改善，但有症状患者建议姑息性小肠切除，部分病例可考虑非根治性减瘤手术
• 若预计长期使用SSA，可考虑预防性胆囊切除术

局部晚期/无法切除疾病的肿瘤生长控制

• 推荐方案
  • 卡博替尼（若曾用依维莫司或镥 - 177 奥曲肽治疗）
  • 依维莫司（非功能性肿瘤）
  • 镥 - 177 奥曲肽肽受体放射治疗（SSTR阳性且对奥曲肽LAR/兰瑞肽进展）
  • 奥曲肽LAR
  • 兰瑞肽
• 其他有用方案
  • 超说明书剂量奥曲肽LAR或兰瑞肽
  • 局部晚期无法切除疾病（不包括小肠系膜）考虑放疗加或不加氟嘧啶类化疗
  • 细胞毒性化疗方案（3类）

生长抑素类似物

• 胃肠道原发肿瘤且有临床显著肿瘤负荷或进展性疾病患者，推荐使用奥曲肽LAR或兰瑞肽，SSTR阳性肿瘤患者获益可能最大

依维莫司

• 胃肠道NET有临床显著疾病进展患者，依维莫司是推荐治疗选择，但对类癌综合征患者的有效性未确定

神经内分泌肿瘤临床指南

依维莫司治疗

• 与奥曲肽长效制剂联用
  • Ⅱ期试验显示耐受性好，有抗肿瘤作用
  • Ⅲ期RADIANT - 2试验：联用组中位无进展生存期16.4个月，单药组11.3个月，但未达统计学显著
  • 开放标签扩展试验：允许进展或完成双盲核心阶段患者使用
• RADIANT - 4试验
  • 国际双盲安慰剂对照Ⅲ期试验
  • 联用组中位无进展生存期11.0个月，安慰剂组3.9个月
  • 亚组分析显示对肺神经内分泌肿瘤有改善无进展生存期作用
  • 次要终点分析显示对健康相关生活质量无显著差异

卡博替尼治疗

• 胃肠道分化良好的1/2级神经内分泌肿瘤
  • Ⅲ期CABINET试验显示对进展性、分化良好、局部晚期或转移性胰腺或胰腺外神经内分泌肿瘤有效
  • 胰腺外队列中，联用组中位无进展生存期8.4个月，安慰剂组3.9个月
  • 2025年获批用于胰腺神经内分泌肿瘤和胰腺外神经内分泌肿瘤
• 晚期肺/胸腺神经内分泌肿瘤
  • 适用于有临床显著肿瘤负荷、低级别疾病、疾病进展、中级疾病或有症状疾病患者（若之前使用过依维莫司为1类推荐）
  • Ⅲ期CABINET试验中，肺/胸腺神经内分泌肿瘤亚组进展/死亡分层HR 0.17

细胞毒性化疗

• 胃肠道分化良好的1/2级神经内分泌肿瘤
  • 对晚期胃肠道神经内分泌肿瘤益处有限，肿瘤缓解率低，无明确无进展生存期获益
  • 列为胃肠道进行性神经内分泌肿瘤的3类推荐

放射性标记生长抑素类似物治疗

• 胃肠道分化良好的1/2级神经内分泌肿瘤
  • 早期研究显示对晚期神经内分泌肿瘤有肿瘤反应
  • Ⅲ期NETTER - 1研究：镥177奥曲肽治疗组无进展生存期显著改善，但OS无显著差异
  • 镥177奥曲肽获批用于治疗成人和≥12岁儿童生长抑素受体（SSTR）阳性、不可切除、低或中级、局部晚期或转移性胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP - NETs）
  • NETTER - 2研究：一线治疗晚期高危SSTR + GEP - NET患者，镥177奥曲肽联合奥曲肽LAR组PFS显著优于对照组
• 晚期肺/胸腺神经内分泌肿瘤
  • 适用于SSTR + 肺或胸腺远处转移性神经内分泌肿瘤且奥曲肽LAR或兰瑞肽治疗进展患者
  • 多项研究显示有一定疗效

生长抑素类似物与镥177奥曲肽联用

• 功能性肿瘤患者应继续使用奥曲肽LAR或兰瑞肽联合镥177奥曲肽
• 非功能性肿瘤患者在镥177奥曲肽治疗期间和之后是否继续使用生长抑素类似物（SSA）治疗尚不明确
• 建议非功能性肿瘤患者临床显著疾病进展时停用奥曲肽LAR或兰瑞肽
• 治疗前4周不建议同时使用长效SSAs，每次镥177奥曲肽治疗前24小时停用短效SSAs，治疗后4 - 24小时可恢复使用

局部区域不可切除或远处转移性肺或胸腺神经内分泌肿瘤生长控制

一线治疗

低级别（典型类癌）

• 无症状：观察
• 有症状：依维莫司、奥曲肽LAR或兰瑞肽（SSTR阳性等）、替莫唑胺±卡培他滨、放疗

中级别（不典型类癌）

• 无症状且无进展：观察
• 有症状：化疗、依维莫司、奥曲肽LAR或兰瑞肽（SSTR阳性等）、放疗±化疗

后续治疗

• 临床试验
• 卡博替尼（曾用依维莫司）
• 考虑其他一线治疗
• 镥177奥曲肽PRRT（SSTR阳性且奥曲肽LAR/兰瑞肽进展）

生长抑素类似物用于晚期肺/胸腺神经内分泌肿瘤

• 试验：SPINET试验，兰瑞肽中位PFS 16.6个月
• 适用：SSTR阳性和/或激素相关症状
• 剂量：标准剂量控制不佳，可超说明书剂量使用

依维莫司用于晚期肺/胸腺神经内分泌肿瘤

• 试验
  • RADIANT - 4：中位PFS 11.0个月对比安慰剂组3.9个月，HR 0.48
  • RADIANT - 2：含肺NETs患者，依维莫司组中位PFS 13.63个月
• 适用：有临床意义肿瘤负荷、疾病进展、中级别（不典型类癌），非功能性肿瘤为1类推荐

卡博替尼用于晚期肺/胸腺神经内分泌肿瘤

• 适用：有临床意义肿瘤负荷、低级别（典型类癌）等情况，曾用依维莫司为1类推荐
• 试验：CABINET试验，肺/胸腺NETs亚组有疗效

化疗用于晚期肺/胸腺神经内分泌肿瘤

• 方案：替莫唑胺单药或联合卡培他滨、卡铂/依托泊苷、顺铂/依托泊苷
• 适用：中级别（不典型肿瘤）Ki - 67和有丝分裂指数高者

镥177奥曲肽PRRT用于晚期肺/胸腺神经内分泌肿瘤

• 适用：SSTR + 肺或胸腺远处转移且奥曲肽LAR或兰瑞肽治疗进展者
• 疗效：多项研究显示有疾病控制和生存获益

Class Syndrome Symptoms and Complications Management

Somatostatin Analogues

• Drugs: Octreotide LAR, Lanreotide
• Dosage and Efficacy: Control symptoms, Lanreotide reduces the frequency of short - acting octreotide use

Telotristat

• Indication: Refractory diarrhea in carcinoid syndrome
• Trials: TELESTAR trial showed reduction in bowel movements and urinary 5 - HIAA levels

Other Considerations

• Treatments: Hepatic artery embolization, cytoreductive surgery, systemic therapy
• Monitoring: Cardiac ultrasound, imaging studies

Diffuse Idiopathic Pulmonary Neuroendocrine Cell Hyperplasia (DIPNECH)

• Diagnosis: Multiple pulmonary nodules or tumorlets and widespread neuroendocrine cell hyperplasia in peripheral airways
• Management: Observation, trial of octreotide LAR or Lanreotide for symptom control, referral to pulmonology

Pancreatic Neuroendocrine Tumors (Well - Differentiated Grade 1/2)

Epidemiology

• Incidence and Prevalence: About 1% of pancreatic cancers by incidence, 10% by prevalence
• Age and Trends: Peak incidence at 45 - 64 years, increasing incidence
• Functional vs. Non - functional: 60% - 91% non - functional
• Metastasis: Different rates for different functional types
• Sporadic vs. Hereditary: Majority sporadic, some hereditary

Evaluation

• Imaging: Multiphase abdominal CT or MRI, chest CT, SSTR imaging, EUS
• Biochemical Evaluation: Hormone testing based on symptoms, chromogranin A testing and interpretation
• Genetic Counseling: Recommended for all patients

Gastrinoma Evaluation

• Suspicion: Severe refractory peptic ulcer disease, etc.
• Testing: Serum gastrin measurement, imaging studies
• Genetic Counseling: Recommended

Insulinoma Evaluation

• Suspicion: Hypoglycemia with pancreatic mass or isolated hypoglycemia
• Testing: 72 - hour fast, imaging localization, exclusion of other causes
• Genetic Counseling: Considered

胰腺神经内分泌肿瘤临床指南

胰高血糖素瘤和血管活性肠肽瘤评估

• 疑似胰高血糖素瘤：检测胰高血糖素和血糖
• 疑似血管活性肠肽瘤：检测血管活性肠肽和电解质
• 定位检查：腹部多期 CT 或 MRI，必要时胸部 CT，SSTR 成像和 EUS
• 生化评估：根据临床情况进行
• 遗传咨询和检测：考虑遗传性遗传综合征

局部可切除胰腺神经内分泌肿瘤治疗

• 手术切除：首选治疗方法，特殊情况除外
• 辅助治疗：无既定作用，有临床试验正在探索

非手术管理

• 观察：≤1cm 小的无功能肿瘤；1 - 2cm 偶然发现、低级别、无功能肿瘤
• 贝尔祖替凡：生殖系 VHL 改变的可切除无功能肿瘤

术前管理

• 激素症状治疗：使用奥曲肽 LAR 或兰瑞肽，胰岛素瘤需谨慎
• 特殊措施：胰岛素瘤稳定血糖，胃泌素瘤用高剂量 PPI，胰高血糖素瘤控制血糖
• 疫苗接种：可能行脾切除术患者接种肺炎球菌、b 型流感嗜血杆菌和 c 群脑膜炎球菌疫苗

手术管理

无功能胰腺神经内分泌肿瘤

• 1 - 2cm 肿瘤：胰腺切除术或剜除术
• ＞2cm 肿瘤：胰腺切除术，切缘阴性并清扫区域淋巴结
• 监测：术后 10 年影像学监测，考虑 MRI

胃泌素瘤

• 隐匿性胃泌素瘤：观察或探查手术
• 十二指肠胃泌素瘤：十二指肠切开术和术中超声，局部切除或剜除肿瘤及清扫十二指肠周围淋巴结
• 胰头胃泌素瘤：胰十二指肠切除术
• 胰尾胃泌素瘤：胰体尾切除术、脾切除术及清扫区域淋巴结

胰岛素瘤

• 外生性或周围胰岛素瘤：剜除术
• 无法剜除：胰头肿瘤行胰十二指肠切除术，较小非累及脾血管肿瘤行保留脾脏的胰体尾切除术

胰高血糖素瘤

• 多数情况：胰体尾切除术、脾切除术及清扫胰周淋巴结
• 胰头肿瘤：胰十二指肠切除术及清扫胰周淋巴结
• 小的周围肿瘤：剜除术或局部切除及胰周淋巴结清扫
• 围手术期抗凝：考虑高凝状态

血管活性肠肽瘤

• 胰尾肿瘤：胰体尾切除术，清扫胰周淋巴结，可保留脾脏
• 胰头肿瘤：胰十二指肠切除术及清扫胰周淋巴结
• 小的周围肿瘤：剜除术或局部切除及胰周淋巴结清扫

其他胰腺神经内分泌肿瘤

• 治疗推荐：与无功能肿瘤相似

遗传性癌症综合征相关胰腺神经内分泌肿瘤

• 功能性肿瘤：考虑切除
• 无功能肿瘤：＞2cm、侵袭性或淋巴结阳性者切除

切除术后监测

• 随访时间：术后 12 周 - 12 个月，1 年后每 6 - 12 个月，持续 10 年，之后按需
• 检查项目：多期腹部 CT 或 MRI，必要时胸部 CT，生化标志物
• 复发处理：部分情况考虑手术切除

局部晚期和/或转移性胰腺神经内分泌肿瘤管理

评估

• 影像学检查：多期腹部 CT 或 MRI，SSTR 成像，必要时胸部 CT
• 生化评估：根据临床情况进行

可切除转移灶

• 手术切除：可能时切除原发肿瘤和肝转移灶
• 贝尔祖替凡：生殖系 VHL 改变患者个体化使用

不可切除疾病

• 观察：无症状、低肿瘤负荷、疾病稳定患者
• 药物治疗：奥曲肽 LAR 或兰瑞肽，一线治疗，进展后多种选择
• 局部治疗：肝脏定向治疗、放疗等

症状控制

生长抑素类似物

• 适用情况：多数激素分泌过多症状患者，胰岛素瘤需谨慎
• 剂量：奥曲肽 LAR 20 - 30mg 肌注，兰瑞肽 120mg 皮下注射，每 4 周一次
• 突破症状处理：皮下注射奥曲肽 100 - 250mcg，每日三次
• 高剂量使用：标准剂量进展后

其他策略

• 减瘤手术、局部治疗、特定药物

肿瘤控制

生长抑素类似物

• 疗效：改善无进展生存期
• 高剂量使用：部分患者可行
• 药物选择：奥曲肽 LAR 或兰瑞肽
• SSTR 阴性疾病：治疗方案不明

分子靶向治疗

• 依维莫司、舒尼替尼、卡博替尼：改善无进展生存期
• 贝尔祖替凡：生殖系 VHL 改变的局部胰腺神经内分泌肿瘤

细胞毒性化疗

• 替莫唑胺联合卡培他滨：常用方案
• 其他方案：FOLFOX、CAPEOX 等

放射性标记生长抑素类似物

• 疗效：肿瘤反应和生存获益
• 推荐：特定患者使用

局部治疗

• 肝脏定向治疗：肝脏为主疾病
• 放疗：局部晚期不可切除疾病、寡转移疾病

神经内分泌和肾上腺肿瘤临床指南

胃肠道和胰腺神经内分泌肿瘤肝转移肝移植

• 多中心数据库报告肝移植患者结果
• 荟萃分析显示多数患者最终复发
• 专家组认为肝移植处于研究阶段，非常规治疗

原发灶不明的神经内分泌肿瘤

• 发病率：0.84/10 万人
• 确定原发灶指导治疗，未确定则依组织学
• 转移性高分化肿瘤常按中肠肿瘤治疗

评估

• 初始评估：家族史、临床表现、检查等
• 定位研究：影像检查、SSTR 成像等
• 生化检测、病理审查
• 分子检测与遗传咨询

治疗

• 未发现胰腺原发灶，高分化 1/2 级肿瘤按胃肠道疾病治疗
• 找到原发灶，按具体类型治疗
• 未找到原发灶，低分化肿瘤按特定方案治疗
• 高分化 3 级肿瘤按对应章节治疗

高分化 3 级神经内分泌肿瘤

定义与预后

• 2017/2019 年 WHO 分类新增
• 高增殖率、高分化形态
• 预后介于 PDNECs 和 G1 - G2 之间

评估

• 影像检查：腹部/盆腔 CT 或 MRI、胸部 CT、SSTR - PET 等
• 生化评估、病理审查
• 分子检测与遗传咨询

治疗

局部可切除疾病

• 有利生物学行为：手术切除及区域淋巴结清扫
• 不利生物学行为：首选临床试验，可新辅助化疗后手术

局部晚期/转移性 - 有利生物学行为

• 可切除：切除原发及转移灶
• 不可切除：依肿瘤负荷和原发部位选择
  • 低负荷无症状：观察、奥曲肽 LAR 等
  • 有症状或进展：临床试验、系统治疗或局部治疗

局部晚期/转移性 - 不利生物学行为

• 首选临床试验
• 化疗：多种方案
• 免疫治疗：联合用药或单药
• 局部治疗：放疗、肝靶向治疗

监测

• 可切除局部或局部晚期：定期检查与影像
• 不可切除局部晚期/转移 - 有利生物学行为：定期监测
• 不可切除局部晚期/转移 - 不利生物学行为：密切监测

肺外低分化神经内分泌癌

特点与预后

• 罕见，多器官可发生
• 高有丝分裂指数和 Ki - 67 指数
• 侵袭性强，需多模式治疗
• 胃肠道混合组织学肿瘤依指南治疗
• 中位生存时间较短

评估

• 基线分期：胸部/腹部/盆腔 CT 或 MRI
• 脑部影像、生化标记
• 分子检测

治疗

可切除疾病

• 手术切除与辅助化疗、新辅助化疗后手术等

局部不可切除疾病

• 放化疗联合或单纯化疗

转移性疾病

• 单纯化疗
• 免疫治疗：联合或单药
• 靶向治疗：依分子改变

监测

• 可切除疾病：定期检查与影像
• 局部不可切除及转移性疾病：密切监测

肾上腺肿瘤

临床表现

• 60% 患者有肾上腺类固醇激素过量表现
• 不同激素分泌异常症状不同
• 无功能肿瘤有肿瘤负荷相关症状

评估与治疗

生化与影像评估

• 评估多种激素异常
• 肾上腺结节形态与功能评估
• 排除 PCC 后考虑活检

原发性醛固酮增多症

• 评估血浆醛固酮与肾素活性
• 确认试验与电解质检测
• 区分病因与治疗

皮质醇增多症

• 检测皮质醇水平
• 区分 ACTH 依赖性与非依赖性
• 良恶性肿瘤评估与治疗

无功能良性肾上腺肿瘤

• 评估激素分泌
• 多数无需治疗
• 怀疑恶性时手术治疗

肾上腺皮质癌、嗜铬细胞瘤/副神经节瘤及多发性内分泌肿瘤临床指南

肾上腺皮质癌（ACC）

评估

• 高度怀疑标准：肿瘤>4cm、边缘不规则、内部不均一或分泌多种激素
• CT表现：增强CT可见淋巴结或肝转移；平扫HU值癌高于腺瘤，阈值10HU区分良恶性
• MRI优势：更清晰显示局部侵犯和下腔静脉受累
• 其他检查：FDG - PET/CT、胸部CT、腹部/盆腔CT或MRI、生化评估
• 基因检测：推荐所有患者检测Li - Fraumeni综合征（TP53基因）和Lynch综合征；可考虑MSI、MMR和TMB检测

局限性ACC治疗与监测

• 手术切除：推荐切除肿瘤及可见淋巴结，必要时切除相邻结构；高恶性风险肿瘤推荐开放肾上腺切除术
• 辅助治疗：辅助米托坦可能有效，但使用有争议；可考虑辅助外照射放疗和化疗
• 监测：每12周 - 12个月随访，持续5年，之后按需随访

局部不可切除或转移性ACC管理

• 观察：适用于临床惰性疾病，进展时开始系统治疗
• 手术：>90%肿瘤可切除时考虑；大块疾病或<90%可切除时，系统治疗有效后可再评估
• 局部治疗：如SBRT、热消融、肝脏定向治疗
• 系统治疗：首选临床试验；常用方案有顺铂或卡铂联合依托泊苷等

嗜铬细胞瘤/副神经节瘤（PCC/PGL）

评估

• 生化检查：检测24小时尿分馏间甲肾上腺素和去甲间甲肾上腺素或血浆游离间甲肾上腺素
• 影像学检查：推荐肾上腺CT或MRI；怀疑转移或多灶病变时行其他检查
• 分子检测：局部不可切除/转移性疾病患者考虑肿瘤/体细胞分子分析

遗传咨询/检测

• 遗传关联：许多PCC/PGL与遗传综合征相关，如MEN2A、MEN2B、VHL综合征等
• 推荐人群：<45岁、多灶、双侧或复发病变患者；有家族史患者
• 监测：已知基因突变者终身筛查，根据基因确定监测开始时间

治疗

• 术前准备：α - 肾上腺素能阻滞、积极扩容和高盐饮食7 - 14天
• 治疗推荐：可切除肿瘤推荐手术；局部不可切除或转移无症状或生长缓慢疾病可观察；分泌性肿瘤可选择临床试验、放疗等

监测

• 完全切除后：12周 - 12个月后开始监测，前3年每6 - 12个月一次，之后每年一次，持续10年
• 局部不可切除或转移疾病：定期检查血压、血浆游离或24小时尿分馏间甲肾上腺素和去甲间甲肾上腺素等

多发性内分泌肿瘤（MEN）

概述

• 常见类型：MEN1和MEN2
• 遗传关联：MEN1与MEN1基因相关；MEN2和家族性MTC与RET基因相关

MEN1

• 临床特征：甲状旁腺和垂体肿瘤、胰腺和胸腺等NETs、肾上腺肿瘤等
• 常见症状：原发性甲状旁腺功能亢进、胰腺功能性肿瘤症状等
• 死亡原因：胰腺和胸腺转移性NETs

多发性内分泌肿瘤综合征临床指南

MEN1综合征评估

• 临床诊断：患者出现两种或以上MEN1相关肿瘤可临床诊断
• 临床评估：生化评估激素水平和影像学定位肿瘤
  • 甲状旁腺肿瘤评估：怀疑甲状旁腺功能亢进时测量血清钙水平，升高则检查甲状旁腺激素等；影像学检查可采用颈部超声等
  • 胰腺神经内分泌肿瘤评估：约75%患者有激素分泌过多症状，生化评估结合腹部CT或MRI等
  • 垂体肿瘤评估：推荐垂体或蝶鞍MRI增强扫描，进行多项实验室检查
  • 肺/胸腺神经内分泌肿瘤评估：推荐胸部CT增强扫描和腹部/盆腔CT或MRI
• 遗传咨询与检测：临床诊断为MEN1患者及有相关临床怀疑且符合一定条件者应进行

MEN1综合征治疗

• 局部区域疾病治疗：针对特定激素综合征和/或潜在增生或肿瘤治疗，甲状旁腺功能亢进和胰腺神经内分泌肿瘤并存时先治疗前者
  • 甲状旁腺肿瘤治疗：包括次全甲状旁腺切除术等多种手术方式
  • 胰腺神经内分泌肿瘤治疗：与散发性相似，考虑手术切除，特定情况应手术，术前推荐内镜超声评估
  • 垂体肿瘤治疗：建议内分泌科会诊
  • 肺/胸腺神经内分泌肿瘤治疗：与散发性疾病相同

MEN1综合征监测

• 所有患者8 - 15岁起监测，推荐每年检测钙水平筛查甲状旁腺肿瘤，根据情况进一步检查；监测胰腺神经内分泌肿瘤可检测血清激素和进行影像学检查；垂体肿瘤每3 - 5年进行MRI和相关激素检查；肺或胸腺神经内分泌肿瘤每1 - 3年进行胸部CT或MRI
• 密切家庭成员应接受遗传咨询和考虑基因检测

MEN2和家族性MTC

• 病因：RET原癌基因种系突变
• 分型：MEN2A和MEN2B
• 特点：MTC常见，还可能有PCC、甲状旁腺功能亢进等

MEN2评估

• 临床诊断：MEN2A有两个或更多相关肿瘤，MEN2B有特定表现
• 检查项目：测量降钙素和CEA水平，进行颈部超声检查，评估甲状旁腺和PCC
• 遗传咨询与检测：为临床诊断为MEN2的患者提供

MEN2治疗

• MTC治疗：与散发性类似，优先处理PCC，考虑甲状旁腺手术
• PCC治疗：皮质保留肾上腺切除术或双侧肾上腺切除术，新兴治疗有RET激酶抑制剂

MEN2监测

• MTC或甲状旁腺切除术后：按甲状腺癌指南随访
• PCC治疗后：与散发性疾病随访相似

未来试验设计

• 不同部位NET分别开展试验，无法分开时按起源部位分层
• 高分化NET和低分化NEC分开研究
• 高分化NET按肿瘤分级分层或分组
• 考虑既往治疗线数或类型
• 安慰剂对照随机试验考虑疾病进展时交叉
• 评估SSTR靶向治疗的试验明确SSTR阳性疾病定义
• 高分化NET III期试验以PFS为主要终点
• 低分化NEC II期和III期试验可考虑OS为终点
• 纳入相关性研究以确定疗效生物标志物
• 临床试验纳入患者报告结局指标